IVIVC y exenciones regulatorias: métodos in vitro reemplazando pruebas in vivo en bioequivalencia
En lugar de hacer pruebas en humanos para comprobar si un medicamento genérico funciona igual que el original, ¿y si pudieras predecirlo solo con un experimento en el laboratorio? Eso es exactamente lo que permite la IVIVC -una herramienta científica que está cambiando la forma en que se aprueban los medicamentos genéricos complejos.
¿Qué es la IVIVC y por qué importa?
IVIVC significa In Vitro-In Vivo Correlation: una correlación entre lo que sucede en el laboratorio (in vitro) y lo que ocurre en el cuerpo humano (in vivo). En la práctica, esto significa que si logras demostrar que la velocidad con la que un medicamento se disuelve en un líquido de laboratorio predice con precisión cómo se absorberá en el torrente sanguíneo, puedes evitar hacer pruebas en voluntarios humanos.
Esto no es solo una idea teórica. La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) aceptan esta aproximación desde hace décadas. Pero solo funciona si se hace bien. Una IVIVC válida puede ahorrar entre 6 y 12 meses de desarrollo y hasta 2 millones de dólares por estudio evitado. Para empresas de genéricos que compiten en mercados con márgenes ajustados, esto es una ventaja competitiva real.
Los cuatro niveles de correlación: no todas las IVIVC son iguales
La FDA clasifica las IVIVC en cuatro niveles, y solo uno de ellos es suficiente para obtener una exención regulatoria completa.
- Nivel A: Es el más fuerte. Relaciona punto por punto la curva de disolución con la curva de concentración en sangre. Si tu modelo tiene una pendiente cercana a 1.0, un intercepto casi cero y un coeficiente de correlación (R²) mayor a 0.95, puedes predecir toda la respuesta del cuerpo solo con datos de disolución. Este es el único nivel que permite exenciones para cambios en la formulación o producción sin volver a hacer pruebas en humanos.
- Nivel B: Usa promedios. Por ejemplo, compara el tiempo promedio de disolución con el tiempo promedio que el fármaco permanece en el cuerpo. No predice cada punto, solo tendencias generales. No es suficiente para exenciones.
- Nivel C: Relaciona un solo punto de disolución (por ejemplo, el 80% disuelto a la hora 1) con un solo parámetro farmacocinético (como la concentración máxima en sangre, Cmax). Es más fácil de lograr, pero no confiable para cambios en la formulación.
- Múltiples Nivel C: Varios puntos de disolución relacionados con varios parámetros. Puede aceptarse en algunos casos, pero requiere pruebas adicionales y no es tan robusto como el Nivel A.
La FDA exige que un modelo Nivel A prediga con precisión dentro de un ±10% para el área bajo la curva (AUC) y ±15% para la Cmax. Si no cumple, no se acepta. Muchos intentos fallan por esto.
¿Cuándo se usa la IVIVC y cuándo no?
La IVIVC no es útil para todos los medicamentos. Para comprimidos de liberación inmediata, la mayoría de las veces se usa el Sistema de Clasificación Bifásica (BCS). Si el fármaco es altamente soluble y altamente permeable (Clase I), puedes obtener una exención sin necesidad de IVIVC.
Pero cuando el medicamento es de liberación modificada -como pastillas que liberan la droga durante 12 horas- el BCS no sirve. Aquí es donde la IVIVC se vuelve indispensable. Por ejemplo, para genéricos de oxicodona de liberación prolongada, la IVIVC es la única forma viable de evitar pruebas en humanos para cada pequeño cambio en la fórmula.
En cambio, para medicamentos con índice terapéutico estrecho -como la warfarina o la fenitoína- o para aquellos con absorción no lineal, las autoridades exigen pruebas in vivo. No hay atajo. Un error aquí puede significar que el paciente no reciba la dosis correcta, con riesgos graves.
¿Por qué tantos intentos de IVIVC fallan?
Según encuestas de la industria, el 76% de los intentos fallidos se deben a una caracterización insuficiente de las formulaciones. Es decir, no se probaron suficientes versiones del medicamento con variaciones controladas en la fórmula. Sin eso, no puedes construir un modelo confiable.
Otro problema común: el método de disolución no es lo suficientemente discriminante. Si tu prueba no puede distinguir entre una pastilla que libera 80% del fármaco en 2 horas y otra que libera 85%, no sirve. La FDA exige que el método detecte cambios del 10% o más en parámetros críticos.
Y luego está el mayor obstáculo: la relevancia fisiológica. Muchas empresas usan métodos de disolución estándar con agua o tampón a pH 6.8. Pero el estómago no es un tubo de ensayo. La saliva, los jugos gástricos, la bilis, el pH cambiante… todo influye. La prueba de disolución biorelevante, que replica estas condiciones, es ahora esencial. Sin ella, el modelo no predice lo que pasa en el cuerpo real.
Un estudio de la FDA en 2023 encontró que el 64% de las IVIVC rechazadas fallaron por falta de relevancia fisiológica. O sea: el laboratorio estaba midiendo algo que no tenía nada que ver con lo que ocurre en el intestino.
¿Cuánto cuesta y cuánto tarda desarrollar una IVIVC?
No es barato ni rápido. Desarrollar una IVIVC Nivel A requiere:
- 3 a 6 meses para diseñar y validar un método de disolución que funcione.
- 6 a 9 meses para hacer estudios farmacocinéticos con al menos 3 formulaciones diferentes, cada una probada en 12 a 24 voluntarios sanos.
- 3 a 6 meses para construir y validar el modelo matemático.
En total, entre 12 y 18 meses. Y el costo puede superar los 1.2 millones de dólares si no se hace bien desde el principio. Teva tardó 14 meses y tres iteraciones de formulación antes de lograr la aprobación de la FDA para su genérico de oxicodona. Pero luego, evitó 5 pruebas in vivo posteriores -ahorrando millones.
Las pequeñas empresas suelen desistir. Solo el 29% logran aceptación en su primera presentación. Las grandes farmacéuticas -como Teva, Sandoz, Sun Pharma y Lupin- tienen equipos dedicados. Las pequeñas contratan a empresas especializadas como Alturas Analytics o Pion, que tienen tasas de éxito del 60-70% porque saben cómo hacerlo desde el inicio.
¿Qué cambios puedes hacer sin pruebas in vivo si tienes una IVIVC?
Una IVIVC validada no es solo para la aprobación inicial. Es una herramienta de vida útil para el producto. Con ella, puedes hacer cambios sin volver a pedir autorización para pruebas en humanos, siempre que:
- La formulación cambie en menos del 5% en excipientes no críticos.
- Se amplíe la escala de producción (de 100.000 a 1 millón de tabletas).
- Se transfiera la producción a otra planta.
La FDA lo permite bajo su guía SUPAC-MR (1997). Pero solo si el perfil de disolución sigue siendo similar (factor f2 > 50). Sin IVIVC, cada uno de estos cambios requeriría un nuevo estudio en humanos. Eso sería prohibitivo.
El futuro: IA, productos complejos y armonización global
La IVIVC no se queda estancada. La FDA y la EMA están explorando el uso de inteligencia artificial para construir modelos más precisos. En un taller conjunto en 2024, ambas agencias expresaron apertura a modelos basados en machine learning, siempre que sean transparentes y validables.
También se están extendiendo más allá de los medicamentos orales. En junio de 2023, la FDA publicó una guía de consulta para IVIVC en productos tópicos -cremas y geles. Y en octubre de 2023, se celebró un taller sobre implantes y dispositivos de liberación lenta. La idea es clara: si puedes predecir la liberación de fármaco en el laboratorio, ¿por qué no aplicarlo a todo?
El mercado de equipos de disolución creció un 6.2% en 2022, alcanzando 487 millones de dólares. La demanda viene de la necesidad de genéricos complejos. Para 2027, se estima que el 35-40% de los genéricos de liberación modificada se aprobarán usando IVIVC, frente al 22% de 2022.
¿Qué pasa con los medicamentos inyectables o oftálmicos?
Es más difícil. La EMA ha dicho que los modelos para estos productos deben demostrar robustez en múltiples condiciones fisiológicas. La tasa de aceptación es baja: solo el 32% para inyectables y 19% para oftálmicos. Pero no es imposible. Algunas empresas están logrando resultados con disolución biorelevante y modelos avanzados. El camino es más largo, pero el premio -evitar pruebas en humanos para productos de alto valor- es mayor.
Conclusión: una herramienta poderosa, pero no mágica
La IVIVC no es un truco para saltarse la ciencia. Es una forma más inteligente de hacerla. Requiere tiempo, dinero, experiencia y rigor. Pero cuando funciona, cambia el juego. Permite que los medicamentos genéricos lleguen más rápido, más baratos y con la misma seguridad. Y eso beneficia a todos: pacientes, sistemas de salud y empresas.
Si tu empresa desarrolla genéricos de liberación modificada, no puedes ignorar la IVIVC. No porque sea fácil, sino porque es la única forma realista de competir en este mercado. Y si no tienes los recursos internos, contratar a expertos no es un gasto: es una inversión que puede ahorrarte millones.
¿Puedo usar una IVIVC para cualquier medicamento genérico?
No. La IVIVC solo se aplica a medicamentos de liberación modificada (como comprimidos de liberación prolongada) o productos complejos donde el Sistema de Clasificación Bifásica (BCS) no funciona. Para comprimidos de liberación inmediata, se usan exenciones por BCS, no IVIVC. Además, no se acepta para fármacos con índice terapéutico estrecho o absorción no lineal.
¿Cuál es el nivel de IVIVC que aceptan las autoridades para otorgar una exención?
Solo el Nivel A, que establece una correlación punto a punto entre la disolución in vitro y la absorción in vivo, es aceptado para exenciones regulatorias completas. Los Niveles B, C y múltiples C pueden usarse como apoyo, pero no sustituyen una prueba in vivo por sí solos.
¿Por qué tantas IVIVC fallan en la aprobación?
La causa principal es la falta de relevancia fisiológica en los métodos de disolución. Muchos laboratorios usan condiciones artificiales (como agua o tampón simple) que no reflejan el entorno del intestino. Otras causas comunes son: no probar suficientes formulaciones, usar métodos de disolución que no detectan cambios pequeños en la fórmula, o no validar el modelo con datos independientes.
¿Cuánto cuesta desarrollar una IVIVC y cuánto se ahorra?
Desarrollar una IVIVC Nivel A cuesta entre 1 y 1.5 millones de dólares y lleva 12 a 18 meses. Pero cada prueba in vivo que evitas ahorra entre 500.000 y 2 millones de dólares. En productos con múltiples cambios post-aprobación, el ahorro total puede superar los 10 millones de dólares.
¿Qué empresas pueden hacer IVIVC?
Solo alrededor del 15% de las empresas farmacéuticas tienen experiencia interna en IVIVC. Las grandes, como Teva, Sandoz y Sun Pharma, tienen equipos dedicados. Las pequeñas suelen contratar a empresas de investigación especializadas, que tienen tasas de éxito más altas porque tienen experiencia y equipos avanzados.
¿La IVIVC se usa solo en EE.UU. o también en Europa?
Sí, la EMA también acepta IVIVC, especialmente para productos de liberación modificada. Los requisitos son similares a los de la FDA, pero la EMA exige mayor robustez en las condiciones de prueba y más evidencia de relevancia fisiológica. Las aprobaciones en Europa son menos frecuentes, pero están creciendo.
¿Es posible usar IA para desarrollar IVIVC?
Sí. La FDA y la EMA están explorando modelos de inteligencia artificial para predecir la correlación in vitro-in vivo. En 2024, ambas agencias expresaron apertura a estos enfoques, siempre que sean transparentes, validables y basados en datos científicos sólidos. Aún no son estándar, pero son el futuro.
¿Cuándo debo empezar a pensar en IVIVC durante el desarrollo de un genérico?
Lo ideal es empezar durante la fase de desarrollo de formulaciones, antes de hacer pruebas en humanos. Si esperas hasta el final, es mucho más difícil y costoso. La FDA recomienda integrar la IVIVC desde el inicio del proceso, especialmente si se trata de un producto de liberación modificada.
¿Qué es la disolución biorelevante y por qué es importante?
La disolución biorelevante simula las condiciones reales del tracto gastrointestinal: pH cambiante, sales biliares, enzimas y otros componentes. Esto hace que los datos de laboratorio reflejen mejor lo que sucede en el cuerpo. Sin ella, los modelos de IVIVC son inútiles para productos complejos. Ya es obligatoria para la mayoría de las nuevas solicitudes.
¿La IVIVC reemplazará completamente las pruebas en humanos en el futuro?
No. Las pruebas in vivo seguirán siendo necesarias para fármacos de alto riesgo, con absorción impredecible o en pacientes especiales. Pero para muchos genéricos de liberación modificada, la IVIVC ya es la norma. Para 2027, se espera que el 35-40% de los aprobaciones de este tipo se hagan sin pruebas en humanos.